面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检于同年八月新设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合。
洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军在崇祯九年七月擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续。皇太极在己巳之变撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城于崇祯三年五月被督师孙承宗收复，是为遵永大捷。
皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。
崇祯四年十一月，明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是吴桥兵变，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。
兵变到崇祯六年二月才平息，但孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力。
崇祯七年和崇祯八年，后金军在西征蒙古察哈尔部的过程中两次入塞掠夺，横行宣府、大同及山西腹地。
崇祯九年四月，皇太极称帝，国号大清，年号崇德，正式建立了一个与明朝分庭抗礼的政权。
随即他又派兵入塞大掠京畿，史称丙子之变。
清军如入无人之境，在九月掠夺了十八万人畜后出塞，途中还留下“各官免送”的羞辱性木牌。
兵部尚书张凤翼下狱后自杀，朱由检于十月十三日起用正在守制的杨鹤之子杨嗣昌为兵部尚书 ，崇祯十一年六月拜为礼部尚书兼东阁大学士，仍管兵部事 ，将解决内忧外患、中兴大明王朝的希望寄托在他身上。
杨嗣昌提出的对付起义军的战略是“四正六隅十面网”，由五省总督和五省总理负责剿杀。
五省总督仍然是洪承畴，而之前的五省总理卢象升自丙子之变后就调任北方，接替他的王家祯是无能之辈，杨嗣昌推荐平息海盗有功的两广总督熊文灿出任五省总理。
到了崇祯十一年，这种战略收到一定成效，西北面的起义军在洪承畴和孙传庭的镇压下被消灭殆尽，李自成在同年十月率18骑逃入商洛山中。
东南面的起义军中势力最大的张献忠部于四月接受熊文灿招安，仍据守谷城。
十一月，另一支东南面的起义军罗汝才部也在均州投降，其他东南面的起义军或降或逃，农民战争陷入低谷。
杨嗣昌所提出的对清方针则是议和优先，以便腾出手来解决农民起义，此事由辽东巡抚方一藻和监军太监高起潜秘密进行，但因事机泄露，引发群臣反对，议和之事便被拖延，皇太极亦于崇祯十一年九月第五次发兵入塞，京畿告急，是为戊寅之变。
朱由检急调洪承畴、孙传庭入援，然而依然拿清军无可奈何。
清军长驱直入山东腹地，攻陷58座城池、俘虏四十六万人畜，到崇祯十二年三月才从容出塞。
清军此次入塞对明朝的战略格局有重大影响，卢象升战死、孙传庭下狱，洪承畴调任蓟辽总督，率领陕西精锐之师在松山、锦州一线防范清军，这给濒临绝境的李自成以喘息的可乘之机。
张献忠也利用熊文灿的昏庸，于五月再举反旗。
九月，朱由检派杨嗣昌督师围剿张献忠，起初指挥左良玉在川东玛瑙山打了胜仗，但其后连战连败。
李自成听说张献忠起兵谷城后，赶往会合，不久分手，从湖广转进四川，再由四川转进河南，于崇祯十四年正月攻陷洛阳，杀死皇叔福王朱常洵。
二月，张献忠破襄阳，杀襄王朱翊铭。
杨嗣昌听说洛阳、襄阳陷落、二王被杀的消息，于三月忧惧而死（一说自杀）。
朱由检对杨嗣昌之死感到惋惜，并未追究其责任，反而杀了被认为配合杨嗣昌不力的原任陕西三边总督郑崇俭。
接着，朱由检以陕西三边总督丁启睿为督师，继续围剿李自成、张献忠。
崇祯十四年以前，内外局势虽然对明朝愈发不利，但尚未失控。
崇祯十四年以后，内外局势急转直下，明朝加速滑向崩溃的边缘。
河南地区自崇祯以来“竟无乐岁，旱蝗相继，灾异频仍”，崇祯十二年以后趋向严重，崇祯十四年更是发生“大饥疫”，到六月“死者无算”。
在这种情况下，大量饥民加入李自成的队伍，使其不断壮大，开始被称为“闯王”，牛金星、宋献策等知识分子也投奔李自成。
崇祯十四年二月，李自成攻打河南省城开封，丁启睿借口在打张献忠而不救开封，朱由检便起用平定奢安之乱有功的傅宗龙为陕西三边总督，率川陕兵两万驰援开封，李自成放弃攻打开封，转而袭击傅宗龙，于九月擒杀傅宗龙于项城。
十二月，李自成与罗汝才再攻开封，朱由检提拔陕西巡抚汪乔年为陕西三边总督，驰援开封，崇祯十五年二月，李自成又擒杀汪乔年于襄城。
朱由检被迫放出关在狱中的孙传庭，拜为陕西三边总督。
夏，李自成第三次围攻开封，并在朱仙镇之战中歼灭督师丁启睿、保定总督杨文岳等所率援军，朱由检催孙传庭出师救援。
九月，黄河堤溃，开封城毁，李自成不再进攻开封。
十月，孙传庭出潼关，兵败郏县，退回关内，李自成于闰十一月攻陷汝宁，杀杨文岳，控制河南大部，继而转战湖广。
一度被丁启睿等压制的张献忠也再次活跃于南直隶，五月攻陷庐州，七月破黄得功、刘良佐部于六安，崇祯十六年初转进湖广。
对清的战局也在恶化，皇太极为了入关，连年侵扰松山、锦州等辽西堡垒。
崇祯十三年七月，洪承畴率五万人从宁远驰援祖大寿驻守的锦州，与清军激战后败退。
崇祯十四年，洪承畴又屡次出关救援，打退了清军的进攻，但锦州仍然在清军的包围之中。
随着内外两线战事的大溃败，明朝覆亡之象显现，朝野人心亦日渐离散。
崇祯十六年（1643年）正月初一日，朱由检照例到皇极殿接受朝贺，而文班只有内阁首辅周延儒一人，武班只有一名勋臣。
朱由检命开门，进来的朝臣太少，过了许久才陆续有朝臣匆匆赶来，凑够了百官中一半多一点的人数，这才勉强举行朝贺礼。
……